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基因走到尽头:我们并非由基因决定

时间:2019-01-19 03:57:07  来源:  作者:作者:KEN RICHARDSON,翻译: alan8616

 

我们都看到过赤裸裸的新闻标题:“富有和成功存在你的DNA中”(卫报,7月12日); “一项新的基因测试可帮助确定儿童的成功”(新闻周刊,7月10日); “ 我们的算命基因 ”决定了我们(华尔街日报,11月16日); 等等。
这些新闻根本从未讨论真正的基因,只是一个粗略的统计模型,涉及数十种不太可能的假设。缓慢但肯定的是,基因的整个概念模型正在受到挑战。
我们已抵达峰值基因,并越过了顶点。
当然,这个故事令人印象深刻。今天,大多数人都知道格雷戈尔孟德尔19世纪50年代的豌豆育种实验。他的注意力集中在简单的性状,有明确易于计数的变异:紫色或白色的花朵; 长茎或短茎; 光滑或皱纹的种子; 等等。在交叉受精后,后代的变异模式表明,与单个“遗传单位”的变异相关。
当时构想的孟德尔的遗传因素未被确定,后来被称为基因。20世纪初,人们很容易将它们与后代的整个身心发育的信息和指令等同起来。
1911年Wilhelm Johannsen的一篇著名论文警告,不要这样做。他说,我们不知道那些臆想的但无形的因素如何可能携带如此复杂的信息。但Johannsen被忽视了,原因在于,事实也证明,这与意识形态有关,而非生物学。
生物的复杂性和它们拥有的基因数量之间没有相关性。
20世纪20年代,带有偏见的教条开始以不同的版本出现。1943年,著名的物理学家Erwin Schrödinger在都柏林的著名讲座中进行了恰当的总结。他告诉听众,染色体“在某种代码本中包含了个体未来发育的整个模式,及其成熟后的功能模式。”
对遗传代码的偏见很快巩固了整个世界的特权秩序。我们被告知,基因有不同的“优势”,不同的排列形成了等级,进而决定不同“种族”和阶级社会中不同的价值。这种偏见促使了相应的实验建设的完成,随即掀起一股智能测试风潮。
遗传代码的成见还助长了20世纪30年代的优生学和纳粹运动,后果极其悲惨。各政府随著名的英国1938教育委员会,颁布“遗传不平等是我们无法逃避的事实”,以及“不同的孩子......需要在某些重要方面有所不同的教育类型”。
战后研究明确将重点放在生物化学上,但也有类似的先入之见。1953年Watson和Crick发现DNA的结构似乎证实了强大的代码脚本的存在。他们揭示了DNA中的组分序列(称为核苷酸)如何作为蛋白质的模板及代码,就像打字机排列字母形成单词。因此 “中心法则”被教条地接受,认为是来自基因代码的单向信息流:DNA模板→蛋白质→发育特征;好像单独生成单词就等于写出复杂存在的整本书。
再下来就有了卓越的技术,全基因组项目基因测序(DNA中的组分或“字母”)。我们被告知,人类基因组计划以巨大的代价应用它,将揭示“它是什么样的人。” 出现了过分的承诺,很快就会找到控制人类智力,社会行为和复杂疾病的基因。
目前成本低自动化程度高,查找基因更加容易。DNA成分 - 单词中的字母 - 可以因人而异,称为单核苷酸多态性或SNP。对我们人类定义的遗传检索,归结为寻找这些变化与智商,教育,疾病或其他方面的差异之间的统计关联。
多年来,令人失望的是:SNP和可观察到的人类特征之间只有少数非常微弱的关联。然后,就出现了另一个富有想象力的设想。只累加最强的弱关联,直到获得与个体差异的统计学显著关联,为什么不呢?正是这样的“多基因评分”,将数百或数千个SNP组合在一起,因人而异,并且与智商或教育成绩等特质评分相关联(虽然微弱),这便构成了现在我们见证到的跳跃式的武断的理由。
今天,20世纪30年代的政策影响再次被提出。建议包括出生时进行基因检测以进行教育干预,选择所需特征的胚胎,确定哪些类别或“种族”更适合,等等。聪明的市场营销现在看到数百万人在DNA自我测试工具包中学习他们的基因星座。
因此,现在大众媒体的炒作正在普及科学中一直潜藏的东西:基因神作为具有近乎超自然力的实体。今天,用英国圣公会赞美诗的话来说,它是“决定我们贵贱高低订购财产”的基因。
科学哲学家Susan Oyama 在其1984年出版的“信息的本体论”一书中警告说,“正如传统思想将生物形式置于上帝的思想中一样,现代思想也找到了赋予基因最终定位优势的方法。”
在今天的科学和流行描述中,基因“起作用”,“表现”,“管理”,“控制”,“设计”,“影响”,“有效”,“负责”,“自私”,等等,仿佛基因自己思考,有计划有意图。
但与此同时,正在出现对抗性表述,不是来自媒体,而是来自科学本身。
Johansenn追踪了几十年基因神,长期抑郁的逻辑已经得到了恶报。科学家们现在明白,DNA代码中的信息只能作为蛋白质的模板。它不可能作为更复杂任务的指令,将蛋白质组合成一个完整功能的,如同打字机上的字符不能产生一个故事。
发育前必须有一套遗传指令,对于我们持此观点而言,似乎令人困惑:如果不是在DNA代码中,那么在哪里?到了20世纪80年代,研究结果开始将这样的观点转向。
首先,实验表明,在基因存在之前很久,生命形式可能会像“分子汤”一样繁荣。它们是自组织的,合成聚合物(如RNA和DNA),通过数百种组分之间的相互作用进行适应和繁殖。这意味着他们遵循组件之间关系产生的“指令”,根据当前条件,没有整体控制者:组分信息,正如遗传学家Doron Lancet所说的那样。
从这个角度来看,这些基因后来演化成为先前系统的产物,而不是它们的原始设计者和控制者。更有可能在需要时作为组件的模板:重复需要时一种“及时”供应零件的设施。
然后我们慢慢地意识到,我们从父母那里继承了这样的动态系统,而不仅仅是我们的基因。卵子和精子含有多种因子:酶和其他蛋白质; 氨基酸; 维生素,矿物质; 脂肪; RNA(DNA以外的核酸); 数百个细胞信号因子; 除了基因本身,父母基因的其他产物。
分子生物学家一直在描述这些因素如何形成复杂的相互作用的网络。它们一起根据周围不断变化的条件进行自我组织。由于对变化中的统计模式很敏感,它们会预测未来的状态,通常会创造新的,突然出现的属性来满足它们。
因此,即使是多个单细胞也会改变它们的代谢途径,以及使用它们的基因来适应这些模式的方式。也就是说,他们“学习”指令并顺便创造指令。当然,基因被用作制作重要资源的模板。但系统的方向和结果不受基因控制。像蚂蚁或蜜蜂群落一样,在形成和变异的发育过程中有更深层次的动力学规律起作用。
有些人把这一过程比作没有指挥的管弦乐队。生理学家丹尼斯•诺布尔Denis Noble将其描述为“生命节奏的舞蹈”(Dancing to the Tune of Life)(他最近出版的书的标题)。早期的发育最令人惊叹。在几小时内,受精卵变成了相同细胞组成的球体 - 当然,它们都具有相同的基因组。但细胞已经在相互交谈,并伴随着化学信号的风暴。通过风暴中的统计模式,再次顺便创造指令。所有具有相同基因的细胞繁殖成数百种截然不同的类型,在光彩夺目的芭蕾舞中移动,在正确的时间找到合适的地方。这不可能是在固定的线性DNA串中发出的指令。
因此,我们已经开始明白,不存在预先的计划或发育蓝图:指令是顺便创建的,远比愚蠢的DNA更智能。因此今天的分子生物学家报告细胞中 “认知资源”; “生物信息情报”; “细胞智能”; “代谢记忆”; 和“细胞知识” - 所有术语都出现在最近的文献中。 “细胞思考吗?”是2007年“ 细胞与分子生命科学 ”杂志的一篇论文的标题。另一方面,从未描述过基因型编码中假定存在的发育“程序”。
基因在工作中另一个令人头疼的问题是,发现基因产品在投入使用之前通常会进行重排。
正是这些发现彻底颠覆了我们对遗传因果关系的想法。我们传统上认为细胞内容是DNA指令的仆人。但是,正如英国生物学家Denis Noble接受作家Suzan Mazur采访,坚称的那样,“现代的综合推理使生物学中因果关系发生了错误...... DNA本身被系统其他因素激活之前绝对不做任何事情......从主动性考虑DNA不是原因。我认为最好描述为被动数据库,有机体使用它来制造所需的蛋白质。“
当然,很容易看出直接遗传指令的景象是如何产生的。父母将他们的身体特征“传递”到一定程度:头发和眼睛的颜色,身高,面部特征等等; “在家庭中运行”的东西。有数百种疾病在统计学上与单基因突变有关。几十年来我们都知道,这些肯定反映了继承的代码预先确定发育和个体差异?
但事情并非如此简单。想想孟德尔的甜豌豆。有些花是紫色或白色的,如上所述,遗传模式似乎反映了单个“遗传单位”的变异。然而,它不依赖于单个基因。统计关系模糊了染料(花色素苷)的几种化学合成流,由细胞作为整体控制和调节,包括许多基因的产物。一个组件的微小改变(“转录因子”)破坏这种管弦乐。在它缺席的情况下,花是白色的。
这是Noble称之为“被动因果关系”的一个很好的例证。类似的观点适用于许多“遗传疾病”,以及家庭中运行的情况。但更多进化的功能和相关疾病,取决于上面提到的庞大的调节网络,以及数以千计的基因。基因绝非DNA序列上一心一意的高管,通常得到十几个或更多“调节”序列的支持,这些序列是由更广泛的细胞信号以及它们的控制基因转录的动力学利用。
这就解释了为什么人类似乎只比苍蝇或老鼠(大约20,000)多几个基因,而胡萝卜则有45,000!生物的复杂性和它们拥有的基因数量之间没有相关性。但与调解网络的演化复杂性有关。计算基因数量以理解整体,就像计算字母数量来判断文学体。这根本就无法完成。
所有这些为现代基因关联研究提供了充分的背景。更重要的是,为这些研究提供动力的统计分析本身就充满了缺陷。首先,计算多基因评分的方法,其中通过统计操作分析数百万个变量,为假阳性的出现提供了巨大的机会。非常大的数据库 - 甚至是随机生成的数据库 - 可能包含大量无意义的相关性; 并且无效假设可以极大地夸大统计显着性值。
例如,在多基因评分估算中,假设SNP关联可以简单地加在一起,就像在袋子中的豆子,彼此没有影响,或者好像来自环境。然后呢?正如美国国立卫生研究院网站提醒我们的那样,大多数SNP无论如何都在互不相干地发挥着功能。4
更重要的是,所有现代社会都是由人们的迁移浪潮造成的,他们有不同的遗传背景,功能上不相关。不同的浪潮倾向于以随机的不同水平进入阶级结构,产生所谓的遗传群体层化。但不同的社会阶层在学习机会方面也存在差异,而智商测试,教育等的设计很多都反映了这些差异,不论学习能力的差异如何。因此,一些虚假的相关性也是不可避免的。
令人吃惊的是,人们普遍设想的基因并不存在。
正如Jeremy J. Berg及其同事在12月份的线上期刊Biorxiv上所警告的那样,多基因评分“受到阶层划分偏差的严重影响,因为即使是小的祖先差异也会无意中转化为预测表型的巨大差异。” 5
另一个毁掉计划的扳手是,人们发现基因产物在投入使用之前通常会进行重排。这意味着不同的蛋白质,可能具有不同的功能,可以从同一基因产生:不是一对一,不是中心法则告诉我们的那样。同样,这种重排的指令不在基因本身中。
更令人吃惊的是,人们已经意识到只有不到5%的基因组用于制造蛋白质。大多数产生大量不同因子(RNA),通过网络调节其他基因的使用方式。
我们越来越发现,复杂的演化性状 - 如人类的思维,从DNA变异通过发育再到个体差异,很少能预测到。当然,基因是至关重要的,但几乎所有的遗传变异都以你改变AB旅程的方式来处理:通过构建替代路线。“多种替代途径......是规则而不是例外,”  这是2007 BioSystems期刊发表的一篇论文报道的。
相反,现在众所周知,在相同环境中饲养的一组基因相同的个体 - 如在纯种实验动物中 - 不会成为相同的成年个体。而是在正常遗传变异群体中,发育展现出全方位的身体变异和机能变异。2013 “ 科学”杂志一篇报道,Julia Fruend及其同事在脑结构发育的差异中观察到了这种效应。
同样,我们现在可以理解为什么相同的遗传资源可以在不同的器官和组织中以多种不同的方式被利用。现在用于发育我们的手臂和腿的基因,首先出现在没有这些器官的生物体中。用于果蝇性腺发育的基因现在用于人脑的发育。大多数基因在不同组织中,同时用于不同的目的。
2013年Physics of Life Reviews的论文中,James Shapiro介绍细胞和生物体是如何能够“自然基因工程”。也就是说,基因经常改变自己的DNA序列,全生命期改写自己的基因组。令人吃惊的是,人们普遍构想的基因 - 一条DNA链上的蓝图,决定了发展及其变异 - 并不存在。
因此,在2017年Genetics杂志的一篇评论中,遗传学家Petter Portin和Adam Wilkins质疑“基本”遗传单位概念的效用,并质疑人们长期绝对相信基因作为自主主体。这些都表明,“经典的分子定义已经过时”。
在重复过去的社会政策错误之前,基因概念的这些根本修改需要赶快传递到普通公众。
Ken Richardson曾任英国开放大学人类发展高级讲师,“基因,大脑和人类潜能:智力的科学和意识形态”的作者。

参考文献
1. Marijuán, P.C., Navarro, J., & del Moral, R. On prokaryotic intelligence: Strategies for sensing the environment. Biosystems, 99, 94–103 (2010).
2. Lyon, P. The cognitive cell: Bacterial behaviour reconsidered. Frontiers in Microbiology 6, 264 (2015).
3. Ramanathan, S. & Broach, J.R. Do cells think? Cellular and Molecular Life Sciences 64, 1801-1804 (2007).
4. National Institute of Health. What are single nucleotide polymorphisms (SNPs)? https://ghr.nlm.nih.gov
5. Berg, J.J., et al. Reduced signal for polygenic adaptation of height in UK Biobank. bioRxiv (2018). Retrieved from doi.org/10.1101/354951
6. Wagner, A. & Wright, J. Alternative routes and mutational robustness in complex regulatory networks. BioSystems 88, 163–172 (2007).
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